Un estudio internacional publicado en la revista American Journal of Human Genetics identificó dos genes, TOP3A y RMI1, relacionados con el retraso de crecimiento prenatal y microcefalia, con un fenotipo similar al del síndrome de Bloom (BLM), enfermedad rara caracterizada por baja estatura, inmunodeficiencia y predisposición a leucemia, linfoma y tumores sólidos.

Los autores de esta investigación aplicaron técnicas de secuenciación masiva de exomas para el análisis molecular de pacientes con un retraso severo del crecimiento (desde la etapa prenatal) y microcefalia.

Mediante estas técnicas y compartiendo datos clínicos y genéticos a través de la plataforma GeneMatcher, los autores identificaron 10 familias con mutaciones bialélicas –las que se producen en las dos copias del gen, procedentes del padre y de la madre-  en el gen TOP3A, subraya el estudio, divulgado en publicaciones especializadas.

Este gen codifica la proteína topoisomerasa III alfa (TopIIIα), que se une a la proteína BLM, fundamental para mantener la estabilidad del ADN durante el proceso de replicación, como parte del complejo de la proteína BTRR y promueve la disolución de las uniones dobles de Holliday que ocurren durante la recombinación homóloga.

Las mutaciones identificadas en el gen TOP3A reducen sustancialmente los niveles celulares de la proteína TopIIIα y, en consecuencia, las células de los sujetos que presentan estas mutaciones muestran tasas elevadas de “SCE” (Sister chromatid exchange), un intercambio de material genético relacionado con diferentes enfermedades.

La recombinación de ADN no resuelta y los estados intermedios de replicación persisten en la mitosis, lo que conduce a defectos de segregación cromosómica e inestabilidad del genoma, que probablemente explican la restricción de crecimiento observada en estos pacientes y en el síndrome de Bloom.

Igualmente, los pacientes con mutaciones bialélicas de TOP3A presentan características clínicas de disfunción mitocondrial, una observación consistente con la función adicional de TopIIIα en la decatenación del ADN mitocondrial, reportada recientemente.

En resumen, los hallazgos establecen las mutaciones en el gen TOP3A como una causa adicional de talla baja de inicio prenatal asociada a un aumento de SCE e implican a la afectación de la actividad de desconcatenación del complejo de la proteína BTRR en el origen de la enfermedad.